ישנם הבדלים משמעותיים בין מכונות דפוס פלקסו למכונות דפוס אופסט בהיבטים רבים:
העיקרון שונה: מכונת דפוס הפלקסו משתמשת בטכנולוגיית הדפסת תבליט, המדפיסה תמונות מורמות על ההדפס, בדומה לאופן שבו התבליט משאיר סימנים על ההדפס. מכונת דפוס האופסט משתמשת בטכנולוגיית הדפסה ליטוגרפית ומשתמשת בדחייה הדדית של מים ודיו להשלמת ההדפסה. באופן ספציפי, מכונת דפוס האופסט מפרידה את חלק התמונה מהחלק הלא-תמונה באמצעות הפרדת סרט, משתמשת בתכונות הבלעדיות של מים ודיו כדי ליצור תמונה צבעונית על משטח ההדפסה, ומשדרת את התמונה הצבעונית לחומר המודפס.
היקפי יישום שונים: מכונות דפוס פלקסו יכולות להדפיס מגוון חומרים, לרבות פלסטיק, מתכות, נייר וכדומה, ומתאימות במיוחד להדפסת מספר רב של דוגמאות פשוטות, כגון סימני מסחר, תוויות וכדומה. מכונות דפוס אופסט משמשות בעיקר להדפסת חומרי נייר, כגון ספרים, מגזינים, חומרי קידום מכירות וכו'.
מאפיינים שונים: מכונות דפוס Flexo יכולות להשיג הדפסה-במהירות גבוהה ויכולות להדפיס אלפי גיליונות נייר בדקה, ולשפר את יעילות הייצור. בנוסף, איכות ההדפסה של מכונת ההדפסה פלקסו גבוהה מאוד, מה שיכול להשיג אפקטי הדפסה עדינים וברורים. יחד עם זאת, הציוד והחומרים המתכלים של מכונת דפוס פלקסו הם בעלי עלות נמוכה יחסית, פשוטים לתפעול ומתאימים לארגונים קטנים ובינוניים-. מכונות דפוס אופסט ידועות ביעילותן ובדיוקן הגבוה. הם יכולים לייצר הדפסים עדינים מאוד ולפתור את הבעיות של קווים מטושטשים וסטיות מיקום.
שיטות הדפסה שונות: מכונות דפוס פלקסו משתמשות בשיטת הדפסה מיוחדת על מנת להעביר דיו לגליל, ולאחר מכן להעביר את הדיו לחומר ההדפסה. מכונת דפוס האופסט משתמשת בשיטת הדפסה נפוצה תוך שימוש בשמיכה כחומר העברה להדפסת גרפיקה וטקסט על המצע.
